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医药mRNA产业链深度报告:mRNA迎来历史机遇,国产力量加速崛起

2022-05-12 19:00:55 浏览: 59 作者: 抱墙一个人睡
摘要:炒股就看金麒麟分析师研报,权威,专业,及时,全面,助您挖掘潜力主题机会!1前沿技术平台快速发展,孕育广阔成长空间mRNA技术发展历史悠久,递交和修饰技术的成熟促使其进入产业化应用阶段。mRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。1961年mRNA这类生物大分子首次被发现,之

炒股就看金麒麟分析师研报,权威,专业,及时,全面,助您挖掘潜力主题机会!

1 前沿技术平台快速发展,孕育广阔成长空间

mRNA 技术发展历史悠久,递交和修饰技术的成熟促使其进入产业化应用 阶段。mRNA 是由 DNA 的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息指导蛋白质 合成的一类单链核糖核酸。1961 年 mRNA 这类生物大分子首次被发现,之后临 床应用不断得以拓展,期间以 mRNA 技术为核心的相关研发企业也初见端倪, 如 CureVac、BioNTech 和 Moderna 等。2015 年后,递送技术与修饰技术的成 熟推动其加速发展,而 2020 年的新冠疫情使得 mRNA 疫苗和药物受到全球广泛 的关注,从而带动 mRNA 领域的研究快速发展。

1.1 “万能钥匙”mRNA,解码各类复杂疾病

mRNA 药物可以激发人体自身免疫系统,治疗效果显著。mRNA 药物基本 原理是将已修饰的 mRNA 模板注射到细胞质内,在胞内产生对应蛋白产物,分 泌至胞外后可以刺激人体的免疫系统,从而产生免疫反应。该免疫反应主要是通 过在 mRNA 的编码序列中引入分泌信号实现,常规的蛋白无法引起类似反应。

医药mRNA产业链深度报告:mRNA迎来历史机遇,国产力量加速崛起

mRNA 可用于表达各类蛋白,引领现代制药的第三次浪潮,靶点丰富安全 性高。mRNA 在理论上能够表达任何蛋白质,因此可以探索治疗几乎所有基于蛋 白质的疾病,用于精准的个体化治疗。与目前的疗法相比,mRNA 优势主要体现 在两方面:1)安全性高:仅在细胞质内表达,无需进入细胞核,效率高,且没 有整合进基因组的风险,免疫源性低,代谢产物纯天然,没有持续累积毒性的风 险;2)靶点丰富:很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由 mRNA 编码表达,且可 分泌至胞外、靶向受体或循环系统,靶向性选择更加丰富。

1.2 前瞻性研究迅速崛起,mRNA 有望成为下一个万亿市场奠基技术

下游应用场景丰富,全球 mRNA 研究如火如荼。根据 Nature 相关统计, 截至 2021 年 7 月底,全球 mRNA 疫苗和药物在研管线共 180 条,虽大多数处 于早期阶段,但其中新冠相关应用仅有 22 条,其余传染病、罕见病和肿瘤相关 则多达 158 条,充分说明虽然新冠疫情推动了 mRNA 技术的研发,但其应用场 景在持续拓宽,并不局限于新冠领域。综合考虑临床管线成功概率、推出时间及 潜在市场需求等因素,预计 2035 年全球 mRNA 医药市场规模约 230 亿美元。

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mRNA 全球三大巨头充分布局各类应用场景,其中免疫领域进展最快。根 据技术手段的不同,mRNA 技术的应用领域主要分为:免疫疗法、蛋白质替代疗 法和再生医学疗法,其中免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫是目前的研究热点。截至 2022 年 4 月,按适应症来区分,Moderna、BioNTech 和 CureVac 的已上市和在研管线共计 43 条,其中免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫治疗分别为 19 条和 14 条,蛋白替代疗法 8 条以及再生细胞疗法 3 条。从临床进展来看,进 入 II 期及以上临床阶段的有 11 条,且集中于免疫治疗领域,相对来说成熟的品种仍然较少,行业处于快速发展的初期阶段。

从三大巨头的在研管线可以看到,目前仅免疫疗法和蛋白替代疗法有项目进 入临床 II 期,再生细胞疗法在研管线少且均处于早期阶段,因此我们重点讨论前 两种 mRNA 疗法的适应症、与常规技术比较等。疫苗初露锋芒,mRNA 前沿技术首次得到产业化验证。mRNA 疫苗具备安 全性高、批次间差异小,具有响应快速、廉价量产的优势,因此能大幅节省时间 成本及研发、生产费用,但 mRNA 疫苗对于存储条件要求高,需保存在超低温 环境。在所有 mRNA 技术应用场景中,疫苗技术研发进展最快,目前全球范围 内有辉瑞/BioNtech 和 Moderna 的 2 款 mRNA 预防性疫苗获批或获得 EUA 批 件。

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国内 mRNA 疫苗研发热情不减,临床持续推进。截至 2022 年 4 月,国内 mRNA 疫苗在研管线有 23 条,10 条为非新冠疫苗相关,显示 mRNA 的疫苗应 用场景也在不断拓宽。目前国内虽未有产品获得正式上市批准,但已经有多个 mRNA 疫苗候选药物进入到临床阶段,进展最快的属艾博生物、军科院和沃森生 物共同研制的 ARCoVaX,全球和国内均已进入 III 期临床。

蛋白替代疗法尚在探索中,部分临床结果显示应用潜力较大。蛋白替代疗法 是指利用 mRNA 表达因为基因突变而缺失的蛋白来恢复患者体内的蛋白水平, 目前主要聚焦于遗传性代谢疾病,大多数基于 mRNA 的蛋白治疗均在早期研究,进度最快的是阿斯利康和 Moderna 共同启动的 AZD8601, 其治疗策略是通过在局部诱导 VEGF-A 蛋白的表达,促进支配供血不足的心肌区 域的新血管再生。该疗法主要针对 II 型糖尿病、心脏衰竭和心绞痛三类患者,其 中针对 II 型糖尿病患者的 I 期临床数据显示,在给药后约 4-24 小时,mRNA 治 疗部位的 VEGF-A 蛋白水平高于安慰剂治疗部位,且瞬时皮肤血流增强,显示其 可能具备促进血管再生的能力。鉴于蛋白替代疗法的前瞻性,国内尚无 mRNA 蛋白替代疗法的在研管线公布。

复盘抗体药物的崛起之路,mRNA 作为颠覆性技术有望成就下一个万亿市 场。RNA 是一项跨时代的生物技术,给很多领域带来了新的革命性的治疗方法, 我们类比同样给医药领域带来重大改革的抗体技术,从抗体药物的获批情况来看, 大体分为三个阶段 1)1986-1996 年蛰伏期,1986 年出现了第一个获 FDA 批准的单抗药物, 之后鲜有相关药物获批,行业技术处于储备阶段;2)1997-2013 年爬坡期,期间平均每年有 1.65 款抗体药物获批,趋势较 为平稳;3)2014 年至今快速发展期,截至 2021 年 4 月,有 65 款药物在此期间获 批,且每年获批数量仍呈现上升趋势,目前总计获批的抗体药物数量超过 100 款, 而且这一数字还在不断增加,现在每年获批的抗体类药物已经占 FDA 新药的近 五分之一。

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类比抗体市场,mRNA 市场未来或在万亿以上。根据 BMC 相关统计,预计 2025 年全球抗体药物市场规模可达 3000 亿美金,类比至 mRNA 技术,考虑到 治疗手段的突破性、新冠疫情的强大助力以及技术更迭加速等情况,我们预计未 来 mRNA 技术支撑的医疗市场规模或将达到万亿以上。

2 mRNA 专利壁垒高,国内专利申请加速突破海外限制

2.1 国际龙头抢占核心专利,打造行业竞争壁垒

mRNA 技术起始于 1987 年,但由于其结构在人体内易被降解,成药性一直 难以满足要求,直到假尿苷替换技术及 LNP 技术逐步开发成熟后,工业化才开始 逐步落地。正是由于 mRNA 结构中的假尿苷替换以及 LNP 结构对于其整体稳定 性,安全性以及最终药效具有显著的影响,也成为国际龙头公司专利布局的重中 之重。

2.1.1 mRNA 序列专利重点在于尿苷结构调节

人体免疫系统会将未修饰的单链 mRNA 识别为病毒感染的标志,激活下游 通 路 从 而 阻 断 mRNA 翻 译 。宾 夕 法 尼 亚 大 学 的 Katalin Kariko 和 Drew Weissman 团队首次发现,人体免疫系统对于 mRNA 的识别主要在于识别 mRNA 序列中的尿苷结构,从而开发了利用假尿苷替换尿苷技术,不仅能极大地 降低 mRNA 的免疫原性,还能提高 mRNA 的稳定性并增强其翻译能力,并申请 了美国专利授权 US8278036B2,该专利目前已被 235 篇后续专利引证,体现其 在该领域的核心地位。宾夕法尼亚大学随后将该专利独家授权给 Cellscript 公司, Cellscript 又将该专利二次授权给 Moderna 和 BioNTech。

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Moderna 为了避免未来的专利纠纷,开发了利用 1-甲基假尿苷替换尿苷的 技术,在 2014 年拿到了使用包括 1-甲基假尿苷在内的多种核苷的专利授权,解 决了专利部分的隐忧。BioNTech 公司则采用降低 mRNA 分子中尿嘧啶含量实现 降低 mRNA 免疫原性的方式,并布局了一系列代表性专利。

2.1.2 药物递送 LNP 专利主要涉及化学结构、成分占比和用途

LNP 作为核酸药物领域应用最为广泛的药物递送技术,以其优良的体内稳定 性和成药性被国外的 mRNA 疫苗研发三巨头 选为 mRNA 疫苗的递送载体。目前针对 LNP 的专利保护主要有 3 个部分,首先 是保护 LNP 中阳离子脂质的化学结构,也是 LNP 专利的核心;其次是阳离子脂 质与其他成分之间的构成比例,包括不同脂质的比例以及阳离子脂质与 mRNA 的配比;最后是针对 LNP 的用途专利。

Arbutus 公司是国际 LNP 领域的龙头公司,其在阳离子脂质及 PEG 脂质方 面的专利覆盖广泛且深入,除了覆盖众多分子专利外,还包括多种配比专利及应 用专利。全球几大 mRNA 疫苗研发公司 Moderna、BioNTech 及 CureVac 都曾 向 Arbutus 寻求 LNP 的专利授权,同时由于 Arbutus 专利覆盖的完整性, Moderna 此前曾向美国专利商标局申请对于 Arbutus 部分专利无效化但最终败 诉,由此可以看出 LNP 专利在 mRNA 药物开发过程中的关键作用。目前 Arbutus 在中国主要申请了 7 项专利,整体专利覆盖领域也较为完善, 国产厂商如想使用商业化 LNP,一方面可以尝试获得 Arbutus 的授权,另一方 面可以从 LNP 结构研发入手,打造自主专利壁垒。

2.2 国产专利申请增速显著,多点突破海外技术壁垒

我国 mRNA 领域整体发展时间较美国稍晚,但发展速度较快,大部分院校 及公司基本于 2010 年以后开始涉足 mRNA 产业链专利布局。截至 2021 年,在 mRNA 相关领域专利中,中国已排在全球第三位,共申请了 858 项专利。

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国内企业积极投入 mRNA 新技术研究及专利保护建设,包括康希诺生物, 艾博生物,斯微生物,丽凡达生物,键凯科技等。在尿苷修饰领域,斯微生物已 提交自主研发修饰的胞苷化合物,利用胞苷的 4 位添加的胍基显著提高 mRNA 在体内的表达量。在 LNP 递送领域,康希诺生物与键凯科技共同申请了 11 种脂 质化合物,主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应 用。丽凡达生物同样获得了一项关键专利授权,保护一种用于增强核酸疫苗免疫 效果的脂质纳米颗粒及其制备方法,具有核酸的包封率高,粒径分布较窄的优点。综合来看,国内 mRNA 企业已具备及时准确专利预警和避开专利壁垒的前 期意识,同时凭借自研能力重点考虑布局具有自主知识产权的关键专利技术,在 未来 mRNA 领域竞争中,有望占据更有利的地位。

3 mRNA 生产工艺复杂,新兴技术有望加速应用

mRNA 整体生产工艺主要包括质粒原液生产、mRNA 原液生产、mRNA 制 剂制备、mRNA 制剂纯化、质检及储存运输,mRNA 自身存在精准合成难度高、 易降解、难保存等特殊性,使得 mRNA 药物在过程控制、工程保证、大规模制 备工艺、质量控制与质量体系等多方面存在复杂挑战。

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3.1 质粒原液生产工艺相对成熟,纯度为关键指标

mRNA 药物生产的第一步为质粒原液的生产,具体生产过程如下:导 入质粒的基因片段经过序列修饰后转染入大肠杆菌并建库;培养发酵并通过 离心及过滤收集大肠杆菌,利用碱裂等措施破坏大肠杆菌结构将质粒释放至培养 基中;通过离心或过滤进行初步纯化,利用超滤切向流过滤进行浓缩; 利用膜过滤进行二次纯化并利用色谱进行精纯;收集后的质粒需要添加限制 性内切酶,将模板质粒处理成线性化双链 DNA 模板,用于下一步 mRNA 合成。

获得高纯度超螺旋质粒为生产关键指标。从大肠杆菌中提取的质粒中,DNA 会以多种形式存在:超螺旋质粒 DNA、开环 DNA、线性 DNA 和质粒 DNA 聚 集体等,需要的目标产物为超螺旋质粒 DNA,用于后续线性化的质粒超螺旋结 构占比需要达到 90%以上,然而由于其他 DNA 杂质也有非常相似的纯化特点, 因此获得高纯度的超螺旋质粒产物非常有挑战。

3.2 加帽加尾为 mRNA 原液大规模生产关键步骤

线性化后的质粒片段利用 RNA 聚合酶可以通过体外转录合成 mRNA,其主要利用含有 T7 启动子或 SP6 启动子序列的 DNA 为模板,在含有 T7 或 SP6 RNA 聚合酶的条件下,以 dNTP 为底物合成简单快速获得大量的 mRNA 分子,随后在 DNase I 酶降解 DNA 模板及纯化后,通过在 5’端加上帽 子结构和 3’端加 ployA 尾加强 mRNA 的稳定性。

3.2.1 加帽结构有效提高 mRNA 翻译效率及稳定性

真核生物 mRNA 的 5’端通常具有桥接的 7-甲基鸟苷(m7G)帽子结构 , Cap0 结 构 中 的 第 一 个 碳 羟 基 甲 基 化 后 形 成 Cap 1 结 构 (m7GpppmN)。通常情况下,Cap 结构可以与真核起始因子 4E(eIF4E)在翻译起 始阶段相互识别,开启后续翻译过程,同时 Cap1 结构能够极大降低 mRNA 在体内的免疫原性。

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3.2.2 工业化大规模加帽技术不断迭代发展

目前大规模加帽方法主要有两种,一步法共转录加帽两步法酶法 加帽。一步法共转录加帽方法是通过在转录过程中添加已加帽的抗逆转帽类似物 在共转录过程中实现加帽操作。两步法酶法加帽通常采用牛痘病毒加帽体系。

目前共转录加帽主流方法共有三代,第一代是 mCap 方法,第二代是 ARCA 方法,第三代是 Clean Cap 技术。其中 mCap 方法加帽效率在 25-40%,产物 为 Cap0 结 构 ;ARCA 方 法 加 帽 效 率 在 50-80%, 产 物 为 Cap0 结 构 ;而 CleanCap 整体加帽效率相比 ARCA 更高,为 95%,产物结构为 Cap1。

在两步法酶法加帽中,利用牛痘病毒加帽酶将 7-甲基鸟苷帽结构(m7Gppp, Cap 0)加到 RNA 的 5' 末端,其结构中包含两个亚基 (D1 和 D12),具有三种酶 活性 (D1 亚基具有 RNA 三磷酸酶和尿苷转移酶活性;D12 亚基具有鸟嘌呤甲基 转移酶活性)。首先 RNA-三磷酸酶将 pre-RNA 的γ-磷酸水解,随后尿苷转移酶 以 GTP 为底物形成共价酶--GMP 中间体,最后 RNA 甲基转移酶以 AdoMet 为底物将 N7 位甲基化。

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3.2.3 Poly A 加尾修饰调控基因表达

Poly A 结构可以让 mRNA 在细胞中免受核酶的降解,增强 mRNA 的稳定性, 同时 poly A 结构长度可以控制转录效率。目前行业通用 PolyA 加尾方法主要采 用两种模式:第一种是在质粒 DNA 模板中添加 Poly A 结构模板,在 mRNA 生 成过程中直接添加 PolyA 结构;另一种是使用 PolyA 加尾酶,其以 ATP 作为底 物,通过模板将腺苷一磷酸加成到 RNA 分子的 3-OH 末端。

在加尾修饰结束后要进行纯化,可以根据分子特性的不同选择相应的纯化方 法,主要通过层析色谱柱工艺对 mRNA 转录产物纯化去除污染物和反应物,还 可以使用超滤/过滤技术来去除或置换不需要的分子和缓冲成分。

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3.3 微流控技术提升制剂均一性,提高放大生产效率

由于 mRNA 在体内稳定性较差,易被体内酶降解,需要采用保护性的递送 材料帮助 mRNA 实现体内循环。目前业界用于 mRNA 递送主要采用脂质纳米粒 ,阳离子聚合物递送,多肽纳米 复合物递送以及病毒颗粒递送等。由于 LNP 具备较为稳定的理化性质及生物安全 性,目前工业界较多采用 LNP 作为 mRNA 商业化的首选递送载体。LNP 递送系统具有两方面优势,首先可以保护 mRNA 免受酶降解,其次可 以通过一系列细胞内吞机制将 mRNA 递送入细胞胞液中,部分 LNP 表面的载脂 蛋白 E 可以借助细胞表面低密度脂蛋白介导的网格蛋白依赖途径被细胞内吞进入 细胞质中。

早期 LNP 的制作方法主要为较为简单的薄膜水化,乙醇自组装方法,随着生 物材料工艺及芯片算法的不断发展,微流控技术开始占据主导地位。微流控技术 是指在微米尺度的管道中操控流体的技术,通过对管路和流体的流速进行控制, 对溶剂实现快速混合且其可控性高,从而可以连续快速地生产纳米颗粒,避免批 次间的质量差异。

以目前行业龙头 Precision NanoSystems 的微流控方案为例,其利用芯片 控制的微流控装置,将包好 RNA 的液相层与载体的溶剂层混合两股层流混合, 利用可控制速度装有混合器的微通道实现快速扩散,极性变化,并且在界面层表 面实现 mRNA-LNP 的自组装。该方法通常能够实现均一化的制剂构成,是一种 球形和多层脂质体结构。相比较其他方法,微流控方法整体重现性较强,能够有 效加强分子稳定性,降低了污染的可能性,有助于临床前和临床阶段研究的放大 生产。

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3.4 质量控制环节检测流程复杂

根据药典要求,mRNA 原液检测要点超 18 项,mRNA 制剂检测要点超 22 项,整体检测流程较为复杂且成本较高。

目前 mRNA 的检测项目中技术门槛最高的当属加帽率的检测部分,加帽率 目前通用的检测方法为 LC-MS,整体检测流程较为复杂。由于完整的 mRNA 链 分子量较高,利用 LC-MS 难以进行精准定量,故一般采用生物素标记探针利用 磁珠吸附 mRNA 链后,实现与杂质的分离,随后加入剪切酶将 mRNA 链切断, 进而对 5’端帽子结构在 LC-MS 仪器中进行精确定量研究测定。由于不同 mRNA 药物都具有特殊的分子序列,故探针需要定制化生产,检测方法也需要针对不同 的 mRNA 分子专项开发,整体检测难度较高。

4 产业链迎来历史性发展机遇,国产力量加速崛起

新冠 mRNA 疫苗是人类首次在体外进行超大规模 mRNA 合成与制备并应用 于临床的疫苗,其过程涉及生物、化学、工程等多学科交叉,同时 mRNA 药物 在过程控制、工程保证、大规模制备工艺、质量控制与质量体系等多维度具备复 杂挑战。在面对多方位挑战的同时,对 mRNA 药物进行生产成本控制并构建稳 定的供应链成为其是否能够成功商业化的关键。mRNA 新冠疫苗的广泛关注给 mRNA 研发领域带来的巨大资本投入和时代红利,产业链有望迎来历史性机遇, 国产产业链力量迅速崛起。

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4.1 关键原材料及耗材的国产供应链完善,技术水平持续提升

mRNA 上游原材料主要包括 DNA 设计、酶、脂质以及分离纯化材料等,随 着国内 mRNA 应用端逐步由疫苗向其他类型拓展,以及国内 mRNA 产品临床研 究进展的不断推进,上游原料有望加速放量,后续有 mRNA 产品进入商业化生 产阶段后,对上游供应链的需求将大幅增加。以辉瑞疫苗 BNT162b2 在 IVT 端的原材料成本结构为例,RNA 帽类似物, 酶,尿苷原料,PEG-脂质及阳离子脂质在该类成本中占比较高。此外,在纯化 阶段使用的切向流过滤膜包等也具有较高的技术壁垒和成本占比。

国内在酶,尿苷原料,RNA 帽类似物等原料方面均具有较为完善的产 业链,目前包括兆维科技,瀚海新酶,诺唯赞等国内 mRNA 上游公司均能够提 供 mRNA 合成所需的完整试剂。兆维科技致力于生产和销售核糖核苷、核糖核苷酸、修饰性核苷和亚 磷酰胺等各个系列产品。公司拥有亚洲最大的亚磷酰胺单体的生产线,进入诸多 国际知名生物医药企业的供应商名录。

同时国内上游公司不断进行新技术探索及专利布局。瀚海新酶近日公布了 CN114250208A 专利,一种耐高盐高活性 DNase I 突变体的制备及应用,相比 较与野生型 DNase I 相比,比酶活均大于 20000U/mg,在 200mM NaCl 条件 下基本都仍能保持 40%以上的活力,且在 50mM NaCl 的低盐浓度下活性不受 明显的影响,具备较好的稳定性。翌圣生物目前同样获得 CN11377

国产 LNP 生产厂商逐步掌握产业先进技术 目前 LNP 中含有可电离的 阳离子脂质,胆固醇、辅助磷脂(Helper lipid),聚乙二醇修饰的磷脂、带负电的 mRNA。

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阳离子脂质的分子结构类似于天然脂质的分子结构,不同之处在于前者包含 可离子化头部基团,通常为一个或多个叔胺,季胺基结构,可以通过 质子化实现在生理 pH 条件下带正电。利用 mRNA 本身的负电性,通过正负电 性吸引将 mRNA 结合在 LNP 内部亲水结构中。

聚乙二醇-脂质:主要起到在纳米粒合成过程中控制纳米粒大小,由 于所有级别的聚乙二醇均溶于水,聚乙二醇相互间以及与水可以任意比例混合, 故聚乙二醇结构在水相中可形成水花层,能够有效防止纳米颗粒在储存中聚集, 同时保护颗粒不被体内的免疫蛋白检测。

辅助脂质:以 DOPE,DSPC 及 DOPC 脂质为代表,该类通 常为磷脂类结构,在制备阳离子脂质体过程中具有非常强的协同作用,主要包括 中性不稳定助类脂:起稳定双层膜和降低阳性成分毒性的作用。干扰 类脂膜,使内涵体膜不稳定:在细胞内能促进 DNA、RNA 的释放,同时辅助阳 离子脂质体的细胞渗透。能够确定核酸+脂质体复合物的形态,可是脂质体 结构从多相 Lα相跃迁到六角 HII 相,使复合物具有良好的可融性,能提高跨膜效 率。

国内目前以键凯科技为代表,目前已经具备提供工业化生产用的 LNPs 递送 系统辅料,包括 SM-102,M-DTDA-2000 在内多种阳离子脂质及 PEG 化的阳 离子脂质。键凯科技是国内外少数可规模化生产医用药用聚乙二醇原料的厂商之 一,杂质含量、纯度、批间稳定性、定制种类等多个方面均处于行业领先地位。

国产 mRNA 纯化填料正崭露头角。纳微科技的超大孔 Nanogel 系列 离子交换产品在质粒 DNA 及 mRNA 纯化环节已有应用。同时在新技术研发端, 纳微科技已申请了 Oligo-dT 亲和色谱填料相关专利,其具有更高的 mRNA 负载 能力和更高的 mRNA 回收率,同时具有比传统 Oligo-dT 亲和填料更好的耐碱性, 可以大大降低亲和填料的生产成本,从而降低 mRNA 的生产和纯化成本。

赛分科技产品线中目前可以提供多款 FPLC 产品,其在 mRNA 纯化过程中主 要用于 mRNA 原液中 dsRNA 纯化,是 IVT 产品纯化的关键步骤。公司新开发的 SP‑R‑OligodT 材料仍在专利申请阶段,材料介质刚性好、表面亲水性好、载量 高,适用于 mRNA 预防和治疗生物制品的下游纯化。

4.2 mRNA 生产工艺复杂,CDMO 服务具备独特优势

纵观 mRNA 整体开发流程,其从质粒生产开始需要经过多步发酵及纯化过 程,进入 mRNA 原液生产及制剂生产后则又生物反应逐步过渡至化工过程,并 且决定最终产品质量的生产工艺复杂,检查要点多样,单一企业难以掌握全部工 艺关键点。因此我们认为对于药企而言,全套采用自建厂房,自行摸索工艺的方 式性价比较低,且会出现后续产能空置可能性,因此将部分工艺流程外包将是未 来大部分 mRNA 药企的选择,CDMO 服务具备独特优势。

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中国细胞与基因治疗创新中心(CGTIC)可提供质粒及核酸相关 CDMO 服务。CGTIC 是北京清华工业开发研究院与国际顶级科研机构合作共建的国际化生物医 药领域的创新生态,参照 NMPA、FDA、EMA 的 GMP 标准,构建覆盖研发、 小试、中试、生产和孵化的全产业链综合平台(>10000 ㎡)。CGTIC 将提供质粒、 腺相关病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒(AD)和逆转录病毒生产及其灌装服务, 主要用于神经科学、肿瘤、代谢和心血管疾病的实验、临床前和临床研究。建成 包括高通量反应器、多条 200L 采用一次反应工艺的病毒生产平台和高速全自动 制剂平台。

翌圣生物也设立 mRNA 研发中心,利用自身拥有的工艺技术、酶原料等产 品,深度参与医药客户研发与工艺反应体系改进,提供更好的服务与解决方案, 帮助客户解决痛点问题,简化 mRNA 疫苗研发生产流程,加速 mRNA 疫苗产业 化。

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